4.22标准丨儿童临床试验伦理审查规范 (重庆标准)
2019-04-23 08:47:26   审核人:   (点击次数:)

张姝,等 中国医学伦理学

儿童临床试验伦理审查规范

(重庆标准)

张姝,杨竟,徐剑铖,吴小翎,汤建林,张珊,范士志,徐维凤,周宏,朱深银,饶英,向萍,刘恩梅,郑晓媛,袁军,王守富,叶虹,钱敏,万瑛,陈勇川,冉素娟

(重庆市医学会医学伦理学专业委员会,重庆400020,24729984@qq.com)

一、前

    伦理委员会的审查监督是儿童受试者安全和权益的重要保障,为进一步加强儿童临床试验中受试者的保护,规范儿童临床试验伦理审查,在严格遵循国际准则及国内相关法律法规的基础上,建议加强以下各方面伦理考量,建立儿童参加临床试验的特殊保护规则,平衡儿童受试者风险与受益。

二、儿童临床试验定义

儿童临床试验指在0~18岁人群中开展的,以研究干预手段的有效性或安全性等为研究目的,采用现代物理学、化学、生物学和心理学等方法,对儿童的生理、心理、病理现象以及疾病的病因、预防、诊断、治疗和康复等进行研究的活动。临床诊疗、临床技术应用等医疗行为不包含在内。

三、参与各方资质要求

(一)试验机构资质与条件

1.研究机构的能力与水平是临床试验科学开展的前提条件。试验机构应当具有三级医院资质,独立设置儿科,并具有一定数量的床位数。

2.试验机构须经国家GCP认定合格,试验所在专业组已获国家GCP专业认可。

3.鉴于儿童临床试验的高风险和实施过程的复杂程度,试验机构应具备临床试验管理部门及科学、合规、可行的规章制度与标准操作规程。

4.基于儿童受试者安全考虑,试验机构须配备具备儿科抢救能力的专业人员、儿童急危重症抢救的设施设备,具有处理临床试验中突发事件的管理机制和措施。

5.药品管理是临床试验实施过程中的重要环节,有利于儿童临床试验的实施过程的管理,试验药物应专柜管理,建议有条件的机构根据实际情况设置中心药房。

(二)研究者及其团队资质

研究者及其团队是儿童临床试验的实际操作者、儿童受试者的直接接触者,是保证临床试验科学、高质量实施,保护儿童受试者安全的直接参与者。

1.主要研究者。主要研究者是指临床试验的负责人。担任儿童临床试验的主要研究者:

(1)在该临床试验机构中具有儿科临床医学副高级及以上技术职称,具有研究方案所属领域所必需的专业知识与临床工作经验,实际从事儿童临床工作10年及以上。

(2)具有组织儿童临床试验研究团队、调配医疗资源并完成临床试验的资格与能力。

(3)须获得国家认可的GCP培训证书以及接受涉及儿童临床试验相关伦理规范的培训。

(4)有充分的时间主持该项研究,其主持的尚在受试者招募或临床观察阶段的在研儿童临床试验项目一般不超过2~3项,其中应不同时主持与目标适应症相同的项目。

2.研究者团队。研究者团队是包括主要研究者在内的,临床试验项目实施的技术队伍,在主要研究者授权的职责范围及其管理下开展工作。研究者团队成员:

(1)组建至少应包括研究医生、研究护士、与研究相关医技科室的专业技术人员;有条件的建议配备专兼职质控人员和临床药师。

(2)须具有与分工职责范围相应专业的执业资格,具有使用研究所需医疗设备的权限并能正确、安全使用;近三年应无因职业道德问题受行政处分的情况(如曾因职业道德问题暂停执业等)。

(3)应经GCP培训合格,并接受涉及儿童临床试验相关伦理规范的培训;在启动会前已对研究方案进行充分学习及沟通。

(4)次主要研究者:指经主要研究者授权协助负责临床试验实施的,对临床试验的重要问题及关键环节作出决定的研究人员,除符合上述要求外,还应从事儿童临床工作5年及以上,且具有研究方案所必需的专业知识与临床工作经验。

(三)申办方资质及相关要求(仅针对申办方发起项目)

1.涉及申办方发起的儿童临床试验项目须参照GCP规定要求。

2.为最大限度降低儿童临床试验风险,申办方还须履行以下责任:

(1)提供与试验项目风险相一致的质量控制方案。

(2)根据伦理委员会对项目风险的评估,需提供临床试验相关的幼年动物实验安全性及有效性信息的,申办方应如实提供。

(3)申办方应有熟悉项目情况的、稳定的管理人员或临床研究协调员(以下简称CRC)负责项目的实施;申办方或其委派的项目管理人员或CRC一般应具有医、药学背景。特殊情况需要更换管理人员或CRC的,应进行相应项目的管理培训,更换时应做好交接工作,并将其培训、交接情况向临床试验机构办公室备案。

(4)申办方应设置医学顾问,解答试验相关医学疑问。

(5)鉴于数据的真实性、完整性是临床试验的关键,建议申办方设置电子数据处理系统;该系统可作为儿童临床试验项目开展条件评估的参考依据。

四、研究机构伦理委员会的组织与管理

(一)伦理委员会的组织

1.开展儿童临床试验的研究机构应设立伦理委员会,以正式文件的形式规定伦理委员会组织架构,并制定相应的管理制度及操作规程;设立伦理委员会办公室,提供必要的办公条件和行政支持,配备专职工作人员保证日常管理工作的顺利开展。

2.伦理委员会委员构成须符合法规要求。审查儿童临床试验项目的伦理委员会委员建议应包含儿科临床专家;有条件的机构建议增加儿童心理或伦理学相关领域专家;社区代表委员最好接受过儿童心理学培训或从事儿童相关职业或育有18岁以下未成年人;审查委员除接受过医学伦理相关规范的培训外,还应接受或主动学习涉及儿童临床试验相关伦理知识的学习与培训。

(二)特殊审查程序

1.研究机构应建立机制对研究项目进行逐级风险评估。

2.送审伦理文件资料须遵循GCP规范中文件目录要求,相对于同等情况下的成年人群研究项目,送审文件应当更加完整和全面。

3.通常初次审查应采取会议审查形式,主审委员应包含一名儿科临床医学专家,如伦理委员会无儿科临床医学背景的委员,应聘请儿科临床医学独立顾问。涉及药物的试验项目,主审委员最好包含一名具有儿科药物背景的专家。审查会议到会委员应包括法学、儿科临床医学(或儿科学独立顾问)委员;涉及争议较大的伦理问题时,应聘请伦理专业顾问参加审查会议。

4.因儿童认知水平的局限性,为减少或避免因监护人原因(例如经济因素等)诱使或胁迫儿童参与研究,伦理审查时须特别评估监护人与儿童受试者利益的一致性,保护儿童权益。

5.基于提高审查效率的探索与实践,多中心儿童临床试验项目可采用“中心伦理审查”,参与研究的机构应充分评估以下内容,包括但不限于:

(1)中心伦理委员会:①须为分中心伦理委员会提供中心伦理委员会的组织架构、委员名单、表决方式;②须为分中心伦理委员会提供涉及临床试验项目的具体审查意见及表决情况;③须接受分中心伦理委员会与试验项目伦理审查相关的疑问并予以书面说明或口头解释。

(2)分中心伦理委员会:①需评估中心伦理委员会资质与能力;②可以与中心伦理委员会签订关于审查模式的协议或合同,明确各方职责;③在接受中心伦理委员会审查意见的前提下,评估临床试验的风险及其在本中心的可行性,批准或不批准在本机构进行研究。

五、项目审查要点

(一)临床试验方案

1.在儿童人群中开展试验的科学价值根据国际《儿童权利公约》的精神,在儿童人群中开展试验的科学价值首先应该体现在对儿童权利和利益的保护上。儿童是处于生长发育中的个体,其身心发育的不成熟使得其相较成人而言,在临床试验中更容易受到损害。因此在儿童群体中开展临床试验,必须有足够的证据证明该试验只能以儿童人群作为受试者的科学价值。

(1)在儿童人群中开展的临床试验应是为了改进儿童人群现有的预防、诊断和治疗干预措施,或为儿童人群提供更多的预防、诊断和治疗干预措施的选择,或研究的干预手段是针对儿童特有使用方式(如儿童药物剂型研究等)的研究。

(2)儿童受试者无直接受益,但能获取儿童人群疾病防治信息的临床试验,研究者应对项目风险进行充分评估及说明,一般应不大于最小风险。

(3)通常情况下,儿童临床试验应在获取成人安全性研究结果之后开展。如为同时获取成人与儿童人群疾病预防、诊疗措施或知识信息将儿童成人同等纳入临床试验的项目,研究者应对“同时在儿童人群中开展的必要性”进行充分论证。

2.在儿童人群中开展临床试验的前期研究基础要求

(1)临床试验开展前应有充分的前期研究基础。必要的临床前研究至少应包括:①临床前研究结果(如动物实验、细胞实验等体外研究、毒理学研究等);②生长发育、毒性研究的动物实验结果;③与试验密切相关的既往儿童人群临床经验;④能够证明试验必要性和可行性的既往儿童人群文献资料。

(2)儿童特有疾病,不能以成年人作为受试者获取有效性和安全性信息的,或紧急情况下儿童人群必须尽快开展的临床试验,应提供既往国内外成年人临床试验安全性及有效性信息。

(3)风险特别高或大样本的儿童临床试验项目,应有既往国内外成人研究安全性及有效性数据。

(4)预期儿童和成年人群的疾病、健康问题,其发生发展的可能机制存在较大差异的,应提供幼年动物临床前研究结果。

3.实施方案设计儿童临床试验实施方案的设计除应当符合一般的研究设计原则及框架外,还应当考虑儿童群体的特点:

(1)观察指标:①选择的观察指标必须充分考虑儿童身心发育特点,使其能够在儿童人群中实现;②涉及需要充分理解并配合才能获取的观察指标,应当增加对受试人群理解力及配合程度客观评估的合理标准(如疼痛评估研究)。

(2)纳入排除标准及适龄范围正当和无替代性:①纳入标准恰当,能代表试验的目标儿童人群;②排除标准恰当,已充分考虑儿童受试者中的高风险、高危人群;③纳入的受试者年龄段原则上应该从年长儿童到低龄儿童循序进行,或者必须充分证明试验为诊治该年龄段特有的疾病而进行,对该年龄段疾病诊断与治疗有益;试验以高于该年龄段人群为受试者无法得到有效结果,只有以该年龄段为受试者才能达到试验目的。

(3)对照设计原则(仿制药临床试验除外)

阳性对照:儿童临床试验中选择阳性对照如有以下情况,应将该类药物、器械或产品等设计为对照:①有治疗该类疾病的经典药物、器械或产品;②药物临床试验有指南推荐的一线药物;③有临床广泛认可的治疗方案;④有同疗效的药物。此外,儿童临床试验还应充分考虑若不采用阳性对照,将对儿童疾病的进程有显著影响时,为降低临床试验风险,应当设立阳性对照。

安慰剂对照:儿童临床试验须谨慎设计安慰剂对照,以下情况可考虑设计安慰剂对照:①当前尚无有效的替代疗法;②无确切证据证明常规疗法的有效性;③常规疗法有明确的、严重的、高发的不良反应;④试验目的是确定干预手段的绝对有效性,且研究的疾病有自限性治愈,或研究周期内不治疗,不会造成受试者严重损害或其他不可逆的损害;⑤试验的干预手段是附加治疗;⑥试验目的是研究疾病进程,且疾病进程不明确(如自发恶化或缓解)。安慰剂对照的试验设计方案中应包括如存在治疗失败的可能性,有针对可能治疗失败的受试者的早期评估方案。

(4)涉及剂量的研究

①确定剂量的儿童临床试验:临床试验剂量设计须依据成年人群剂量的外推数据,依据充分,体外实验剂量推测依据应作为剂量设计的重要标准。②剂量递增的耐受性研究:确需进行儿童临床试验剂量递增的耐受性研究时,研究方案中应明确规定进行下一组剂量研究前,已获得的上一剂量组结果,并具有详细可操作的方案。

(5)涉及射线、侵入性检测的儿童临床试验任何射线、侵入性检测对儿童受试者都有或可能有不可预期的风险,以及可能造成损害的不确定性,儿童临床试验必须严格控制射线、侵入性检测的种类、频率,涉及射线、侵入性检测的临床试验须有充分的依据,试验实施方案须:①方案须明确所有涉及的射线、侵入性检测手段;②对射线、侵入性检测手段的操作方法严格限定,应有利于避免伤害和痛苦最小化;③涉及较高风险的射线、侵入性检测手段,须对检测实施的操作者资质有相应规定,且有风险防控预案;④射线、侵入性检测手段的频率与常规诊疗方案相比未显著增加;⑤最大可能减少重复和有创性操作步骤;⑥有充分依据证明侵入性操作不会对儿童生长发育及心理造成远期影响。

(6)样本量:儿童临床试验样本量设计应充分考虑能获得可靠结论的前提下,最大可能减少受试者数量;大样本设计须有充分的理论依据与前期研究基础。

(7)偏倚控制:充分考虑临床试验潜在的偏倚控制,包括选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚等,实施方案中应具体规定偏倚控制的措施,避免纳入不必要的儿童受试者。

(8)研究期限:通常情况下,研究随访期限应不少于常规诊疗和随访的期限。

(9)数据记录及分析保存:由于儿童临床试验受试者人群的特殊性,临床观察性数据记录往往由监护人或其他家庭成员代为完成,为确保数据的真实性,研究实施方案须清晰说明这些数据的记录、分析、保存等各个环节的具体操作方法。

4.儿童临床试验的启动时机鉴于儿童身心发育特点,应根据干预手段及疾病、健康问题的特点,选择合理的启动时机。通常情况下,启动以儿童为受试者的药物临床试验的时机应符合以下要求(器械及其他临床试验参照此标准):

(1)预期风险高,儿童人群中已有确切疗效的、能治疗该类疾病的药物,试验启动应在成人药物上市之后。

(2)预期风险高,儿童人群中尚无有确切疗效的、能治疗该类疾病的药物,试验启动应在成人Ⅲ期临床试验之后。

(3)预期风险低,儿童人群中已有确切疗效的能治疗该类疾病的药物,试验启动应在成人药物上市之后。

(4)预期风险低,儿童人群中无有确切疗效的能治疗该类疾病的药物,试验启动应在成人Ⅱ期临床试验之后。

5.风险控制与管理儿童临床试验项目方案中应具备可操作的风险控制与管理方案,以最大程度降低儿童受试者风险,应考虑以下方面:

(1)严谨的受试者筛选步骤设计,不额外增加儿童受试者的风险。

(2)随访程序与频率设计合理,能有效监测儿童群体参与试验的安全性与疗效。

(3)退出标准设计合理,能有效控制儿童参与试验可能的损害。

(4)退出研究后有恰当的随访或/及替代治疗。

(5)有暂停/终止研究的合理标准,能有效控制儿童参与试验可能的重大损害。

(6)有研究结束后医疗保护与监测计划,且设计合理。

(7)有针对纳入受试儿童的不良事件处理预案。

(8)有适当的数据与安全风险控制计划。

(9)试验损害的保障措施充分,且应有能覆盖项目风险的保险,赔偿条款明确;若未购买保险,应具备并提供参与试验造成受试者损害的治疗或补偿的合理规定和支付实力的证明材料。

6.试验方案的制定应考虑儿童群体的特殊保护

(1)有可利用的外推数据,临床试验已考虑该部分数据的合理利用,以减少儿童受试者数量。

(2)有前期数据评价儿童人群与已知成人人群的相似性与差异,应已对该部分数据合理利用,以减少儿童人群中的操作或试验步骤。

(3)除非是该年龄段特有疾病或健康问题,试验应有年龄分层设计,在开展低龄儿童试验前,有大龄儿童安全性及有效性数据。

(4)除非需紧急治疗或研究为该年龄段特有疾病或健康问题的情况下,在未获取大龄儿童安全性及有效性数据前,原则上不纳入≤28天新生儿、婴儿(28天~1周岁)及幼儿(1~3周岁)作为试验的受试者群体;尽可能不纳入学龄前儿童(3~6周岁)作为受试者群体。

(5)预期试验可能对生长发育有影响的,应制定针对儿童群体的远期随访计划,以观察对生长发育及生殖的影响。

(6)所有试验中进行的操作须能够在儿童人群中实现。

7.受试者补偿:方案应明确参与试验可能获得的合理的补偿,纳入试验的儿童家庭获得的补偿应满足且不超过参与试验当地的一般生活水平的1~2名成人及1名儿童的交通、食宿、误工费用等。

(二)知情同意

根据《民法总则》规定“八周岁以上的未成年人为限制民事行为能力人,实施民事法律行为由其法定代理人代理或者经其法定代理人同意、追认,但是可以独立实施纯获利益的民事法律行为或者与其年龄、智力相适应的民事法律行为”。儿童临床试验知情同意应针对受试者法定监护人和八周岁以上的未成年人受试者分别进行。

1.知情同意书的特别要求。

(1)受试者包含8周岁及以上儿童时,必须有监护人和儿童版知情同意书;考虑当代儿童认知能力不断提升的背景,为更好尊重儿童参与试验的意愿,研究包含6~8周岁(不含8周岁)学龄儿童时,建议有该年龄段知情同意书。

(2)知情同意书内容应符合国家法规要求。鉴于儿童临床试验知情同意过程通常由监护人与儿童共同作出是否参与试验的决定的特殊性,监护人及大龄儿童(8周岁以上)知情同意书一般还应包含以下内容:①简要介绍研究背景及科学社会价值;②充分说明纳入儿童受试者的原因;③参与试验的儿童受试者数量;④参与研究的随访频率;⑤涉及随机分组设计时,随机分到各组的可能性;⑥研究涉及的所有检查及操作;⑦明确告知所要研究的干预手段(如药物、器械等)的详细信息(如是否已上市、安全性、有效性、前期应用情况等);⑧试验对儿童生长发育近远期可能的影响描述;⑨可能增加儿童身体和心理不适的诊疗过程(如多次服药、多次操作);⑩可能的费用及费用支付方式、支付方;研究所在机构伦理委员会联系方式;涉及受试者生物材料(如血液、组织等)可能用于其他研究时,应单独章节列出。

(3)虽然低龄儿童(8周岁以下)认知能力和理解能力有局限性,仍建议对认知能力和理解能力较好的低龄受试儿童进行知情同意,获取口头或书面的赞同;有条件的可考虑获取书面知情同意书,知情同意书要点同上述。

(4)知情同意书告知信息须与研究方案一致。

(5)知情同意书的年龄分层设计:根据儿童理解能力及民法总则对民事行为能力的划分,建议儿童临床试验中儿童版知情同意书按年龄分层设计,推荐年龄段按①学龄前(很难理解);②6~8周岁(不含8周岁,可能部分理解);③8~16周岁(能较好理解);④16~18周岁(能理解)进行划分。

(6)知情同意书的表述:监护人版知情同意书的语言表述符合初中及以上文化程度非医学专业成年人理解水平,试验涉及的相关医学术语应有具体解释。儿童知情同意书语言表述符合儿童理解能力,应当:①尽量采取简短的语句;②避免使用专业术语;③最好采取简短的问答的形式;④8周岁及以下儿童配以插图帮助理解。

(7)涉及国际多中心的儿童临床试验,知情同意书必须包含中文版本,知情同意书中文翻译版必须符合中文语言表述习惯;如提供中外文两个版本的,以中文版内容及表述为准。

2.知情同意过程的特别要求

(1)儿童知情同意过程的特殊要求:①获取儿童知情同意时应当为儿童提供温馨、轻松的环境,以利于儿童消除紧张情绪,但需避免以游乐园、玩具等游戏设施诱使儿童参与研究。②持续性(再次)知情同意:随着受试者年龄变化,以下情况应再次获取知情同意:研究期间内因受试者年龄增长,原未签署书面知情同意书,或已签署书面知情同意书但原知情同意书不能涵盖现年龄阶段知情同意范围的;参与研究时不足8周岁而在研究过程中年满8周岁的儿童,必须在年满8周岁时重新签署书面知情同意书。

(2)法定监护人的知情同意过程的特殊要求:①儿童法定监护人指父母双方,出于保护儿童权益需要,应由父母双方赞同并签署知情同意书。监护人任意一方签署知情同意书的情况仅限于以下特殊情形:有合法证明证实父母一方去世或无法确认身份;有合法证明证实父母一方无民事行为能力。②知情同意时需核实儿童监护人身份,并存档受试者出生证明、家庭户口、身份证等有效证明材料。③法定监护人在做是否参加临床试验决定时应处于正常的意识和情绪下;必要时研究者应对法定监护人意识状态及与受试儿童的可能存在的利益冲突进行评估。

(3)知情同意过程的记录:①研究者必须在研究病历、门诊病历或住院病历中书面详细记录儿童及其监护人知情同意的内容及过程。②无书写能力的儿童的口头赞同须有知情同意过程记录,儿童的口头赞同最好采取录音、录像等直观方式记录。

(4)获取儿童临床试验知情同意时应当提供安静、独立的环境以便受试者家庭了解研究详情,应有足够的时间供受试者家庭了解及考虑是否参与研究,以作出理性的决定。建议提供临床试验指导手册,内容包括知情同意中必备要素的问题与答案,辅助受试儿童家庭理解知情同意内容。

(三)受试者风险与受益评估

  1. 受试者受益的特别要求

(1)有直接受益的情况:原则上只有在受试者有直接受益的情况下,方可在儿童中开展研究,且与现有可及的诊疗方法相比试验干预措施的预期受益应至少是相同的或预期更好。

(2)无直接受益的情况:特殊情况下,虽无直接受益可能仍可开展的情况仅限于试验中干预措施与常规医疗措施的风险相当,或者不大于日常生活或常规体检。

2.儿童受试者特殊风险

儿童处于快速生长发育的阶段,临床研究项目应当充分考虑与循证评估以下特殊性:

(1)应根据现有经验和文献评估是否存在参与试验可能影响儿童的生长发育的可能性。

(2)是否有药物等干预措施的累积效应,并且对儿童的影响时间更长、程度更深,应根据现有经验和文献,评估干预措施的累积效应对儿童的影响。

(3)应评估儿童受试者是否因参与研究而需终止或推迟常规治疗,如参与研究预期可能对其疾病或健康问题有显著影响,应不纳入或终止该受试者参与临床试验。

(4)严格审查试验中涉及儿童人群的PD/PK试验。

(5)大于最小风险的研究,可以纳入儿童受试者的情况仅限于:①与不参与试验相比,未增加受试者额外风险;②试验可能增加受试者额外风险,但干预措施已广泛用于儿科临床;③试验可能增加受试者额外风险,但风险所致的不良后果可以完全恢复。

(6)大于最小风险的研究,不能纳入儿童受试者的情况包括:①试验可能增加受试者额外风险,且额外风险及其不良后果的恢复具有不确定性;②试验可能增加受试者额外风险,有极大可能造成不可逆的伤害后果。

(四)受试者招募的特别要求

研究应明确和合理设计儿童受试者的招募方式及过程,招募材料应严格按照伦理委员会审核同意的方式及途径发布。

1.招募方式及过程

(1)可以采取广告、纸质及电子媒体发布、电子邮件、微信、QQ等招募方式;

(2)招募方式及过程应无使儿童及其家庭遭受因参与研究遭致社会歧视的风险,不会侵犯受试儿童及其家庭隐私。

2.招募材料:应无夸大研究受益或潜在受益、无低估研究预期风险,不含有经济激励、医疗优待等方面的诱导性内容及语言。

3.特殊儿童群体的保护

(1)原则上不纳入智障儿童参与研究,除非该人群特有疾病或状态且有明确的受益;

(2)原则上不纳入社会福利机构儿童,除非该人群特有疾病或状态且有明确的受益。

(五)隐私与保密要求

1.研究须有数据安全(保密)计划及安全措施。

2.应保护儿童受试者及其家庭隐私,详细规定可查阅受试儿童及家庭资料的人员范围。

3.研究结果发布方式应不存在泄露受试者及其家庭信息的情况。

4.受试者脱离研究后,应具备合理的保密措施,避免因泄露受试者及其家庭成员身份而可能造成的对其以后生活的不当影响。

六、跟踪审查

(一)审查内容与要点

1.跟踪审查内容至少应包括:①定期/年度审查;②不依从/违背方案审查;③修正案审查;④知情同意阶段性持续审查;⑤持续性方案风险再评估;⑥严重不良事件审查;⑦暂停/终止研究审查;⑧结题审查。

2.跟踪审查重点应关注:①方案、知情同意书、受试者日记卡等与受试者相关文件修正的审查;②不依从/违背方案审查;③试验进展情况;④知情同意书签署情况;⑤严重不良事件审查;⑥不良事件的报告与处理;⑦受试者损害与补偿;⑧试验对儿童远期影响的阶段性评估;⑨结题审查。

(二)审查形式

1.跟踪审查应主动审查与被动审查相结合的形式,包括:①定期书面报告;②现场文档资料检查;③研究现场访视;④儿童及其监护人实地或电话访谈。

2.项目实施过程中出现较严重的伦理相关问题(例如多次违背方案、较多严重不良事件等),须进行现场访视访视。3.项目实施过程中出现受试者抱怨等情况,须进行实地访视。

(三)审查频率

1.定期审查:不大于最小风险项目的伦理跟踪审查频率一般应不少于一年一次;中等风险项目的伦理跟踪审查频率一般应不少于半年一次;高风险项目的伦理跟踪审查频率一般应不少于三个月一次。

2.不定期审查:应加强儿童临床试验项目不定期审查频率,以下情况建议进行现场访查:①第一例受试者观察期/随访期结束后;②50%受试者入组后;③最后一例受试者观察期/随访期结束后;④一个月内2例以上受试者发生严重不良事件时。

七、本规范由重庆市科委决策咨询与管理创新项目(CSTC2016jccxAX0044)支持,重庆医科大学附属儿童医院“儿童生物医学研究受试者保护伦理对策研究项目组”起草,重庆市医学会医学伦理学专业委会审议发布,专委会成员单位试行。

致谢(排名不分先后)

首都医科大学附属北京儿童医院

浙江大学医学院附属儿童医院

山西省儿童医院

上海市儿童医院

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

深圳市儿童医院

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